Dispatches from SfN 2021: Mitochondria, Rett remedy and oxytocin | Spectrum
Leitlicht: Das mit Autismus verbundene Gen ANK2 steuert die Expression des Natriumkanals NaV1.2 (violett) in reifen Dendriten.
Die Jahrestagung 2021 der Society for Neuroscience (SfN) ging gestern nach vier vollgepackten Tagen virtueller Präsentationen zu Ende. Der persönliche Teil der Veranstaltung wurde vor einem Monat wegen der anhaltenden Coronavirus-Pandemie abgesagt.
Eine Reihe technischer Pannen plagten die Online-Angebote, aber die Reporter von Spectrum wählten eine Reihe von Vorträgen zum Thema Autismus ein und schrieben unter anderem neue Erkenntnisse über mütterliche Autoantikörper, SCN2A-Mutationen und mögliche Gentherapieansätze für das Pitt-Hopkins-Syndrom. .
Die folgenden Berichte geben einen kurzen Überblick über einige andere bemerkenswerte Entwicklungen im Zusammenhang mit Autismus aus der Konferenz.
Mitochondrialer Stress:
Forscher verbinden Probleme mit Mitochondrien zunehmend mit Autismus und verwandten genetischen Erkrankungen. Frühere Arbeiten haben beispielsweise gezeigt, dass die mitochondriale Funktion in Gehirnzellen gestört ist, denen das Gen MECP2 fehlt, was das Rett-Syndrom verursacht. In einer neuen Arbeit, die diese Woche am SfN vorgestellt wurde, verbesserten dieselben Forscher die mitochondriale Funktion bei Mäusen, die das Rett-Syndrom modellieren, indem sie den Tieren das orale Anästhetikum Dyclonin injizierten. Die Behandlung verlängerte das Leben der Mäuse und verbesserte ihre Atmung, Motorik und Kraft der Gliedmaßen. Die Erhöhung der Expression des antioxidativen Enzyms Katalase in den Tieren führte zu ähnlichen Ergebnissen.
Mitochondrialer ROS-induzierter Stress ist ein therapeutisches Ziel für das Rett-Syndrom
Gene, die Gene leiten:
SCN2A, ein Top-Gen, das mit Autismus in Verbindung steht, kodiert für einen Proteinkanal namens NaV1.2, der Neuronen hilft, elektrische Signale zu verbreiten. Die aktivste Stelle des Kanals entlang eines Neurons ändert sich jedoch mit der Reifung der Zelle. Eine neue Analyse der Genexpression in Neuronen ergab, dass ein anderes mit Autismus verbundenes Gen, ANK2, dabei hilft, die Expression des Kanals an den richtigen Stellen zu den richtigen Zeitpunkten während der Entwicklung zu regulieren. Insbesondere hilft ANK2 dabei, NaV1.2 zu neuronalen Verzweigungen, den sogenannten Dendriten, zu lenken, und Zellen mit niedrigen Spiegeln von SCN2A oder ANK2 weisen fehlerhafte Dendriten auf, wie die Forscher zeigten.
Die ASD-assoziierten Gene ANK2 und SCN2A konvergieren, um die dendritische Erregbarkeit in neokortikalen Pyramidenneuronen zu koregulieren
RNA-Therapie:
Die mit Autismus verbundenen genetischen Zustände Angelman- und Prader-Willi-Syndrom resultieren beide aus Mutationen auf einer Kopie von Chromosom 15. Gentherapien für diese Erkrankungen haben darauf abzielt, die Gegenstücke der mutierten Gene auf dem verbleibenden Chromosom zu aktivieren, die typischerweise durch eine Strecke von . zum Schweigen gebracht werden nichtkodierende RNA. Ein neuer Screen von kleinen interferierenden RNAs hat Tausende von möglichen Schnipseln enthüllt, die die stummschaltende RNA neutralisieren könnten; Einige dieser Kandidaten erhöhen die Expression mehrerer Gene, die mit den Erkrankungen verbunden sind, darunter UBE3A, SNORD116 und SNRPN, in menschlichen Gehirnzellen, die in Laborschalen gezüchtet wurden.
RNA-Interferenz zur Behandlung neurologischer genetischer Störungen
Gen-Boost: Eine RNA-basierte Gentherapie erhöht die Expression des UBE3A-Gens im Kleinhirn von Mäusen, die das Angelman-Syndrom modellieren.
Mit freundlicher Genehmigung von Brian Butler / UTSW
Überlegungen zur Rett-Behandlung:
Mäuse, die eine Mutation im Gen MECP2 tragen, zeigen Merkmale, die mit dem Rett-Syndrom in Verbindung stehen. Die Erhöhung des MECP2-Spiegels bei Mäusen kehrt diese Eigenschaften um, aber zu viel MECP2 im Gehirn kann auch schädlich sein – und diese Wirkungen können sich je nach Geschlecht unterscheiden. Eine neue Studie an Mäusen unterstreicht einen solchen Unterschied: Die genetische Ergänzung des MECP2-Spiegels führte dazu, dass sich männliche Rett-Mäuse wie Wildtyp-Mäuse verhalten, aber ihre weiblichen Gegenstücke zeigten Anzeichen einer veränderten motorischen Koordination. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Erhöhung des MECP2-Spiegels bei Mädchen und Frauen mit Rett-Syndrom negative Auswirkungen auf die motorische Funktion haben könnte, sagen die Forscher.
Sicherheit und Wirksamkeit der genetischen MECP2-Supplementierung im R294X-Mausmodell des Rett-Syndroms
Untergruppendynamik:
Autismus ist eine sehr heterogene Erkrankung, die verschiedene Untergruppen mit unterschiedlichen molekularen und genetischen Wurzeln umfassen kann. Um einige dieser Untergruppen zu identifizieren, verglichen die Forscher die Verhaltensmerkmale und Gehirnkonnektivitätsmuster im Ruhezustand von 299 autistischen Menschen und 907 neurotypischen Kontrollpersonen. Die autistischen Teilnehmer fielen in eine von vier Gruppen, fand das Team basierend auf Messungen ihrer Verhaltensmerkmale. Jede Untergruppe zeigte im Vergleich zu Kontrollen deutliche Veränderungen in der Gehirnkonnektivität, und diese Konnektivität spiegelte unterschiedliche Muster einer erhöhten Expression von Autismus-bezogenen Genen wider – was auf potenzielle genetische Grundlagen der Subtypen hindeutet.
Definition neurophysiologischer Untergruppen bei Autismus-Spektrum-Störungen unter Verwendung der Konnektivität im Ruhezustand
Wiederholungen entfernen:
Das Fragile-X-Syndrom – die häufigste erbliche Form der geistigen Behinderung und oft begleitet von Autismus – wird durch übermäßige Wiederholungen der DNA-Buchstaben „CGG“ im FMR1-Gen verursacht. Die meisten Menschen haben 6 bis 54 Trinukleotid-Wiederholungen, während Menschen mit Fragile-X-Syndrom mehr als 200 haben. In einer neuen Analyse verwendeten die Forscher embryonale Stammzellen, um Neuronen ohne CGG-Wiederholungen in FMR1 zu erzeugen. Das Entfernen der Repeats hatte keinen Einfluss auf die Expression der FMR1-Messenger-RNA (mRNA) oder des von ihr kodierten Proteins, führte jedoch zu einer Clusterbildung der FMR1-mRNA in neuronalen Projektionen zu Beginn des Neuronenwachstums, was darauf hindeutet, dass die CGG-Repeats eine Rolle bei der frühen neuronalen Entwicklung spielen .
Funktion des Trinukleotids (CGG) wiederholt sich innerhalb des FMR1-Gens in menschlichen Neuronen
Oxytocin freisetzen:
Die Forschung an Präriewühlmäusen hat ergeben, dass das Neuropeptid Oxytocin das Sozialverhalten und die Bindung verbessert, was die Idee unterstützt, es als Therapie für autistische Menschen zu verwenden. Aber im Oktober zeigte eine klinische Phase-2-Studie, dass chronisches intranasales Oxytocin das Sozialverhalten bei autistischen Kindern nicht steigerte. Um stattdessen zu versuchen, die endogene Oxytocin-Freisetzung zu stimulieren, injizierten die Forscher ein Peptid namens Melanotan II in die Ventrikel der Gehirne von Präriewühlmäusen. Die Behandlung steigerte die Aktivität von Zellen im präfrontalen Kortex während der sozialen Interaktion, gemessen an den Spiegeln des Proteins c-FOS. Die Verabreichung des Peptids vor der Verhaltenstherapie könnte größere Wirkungen erzielen als das Medikament allein, sagt das Team.
Melanotan II erhöht die Oxytocin-abhängige neuronale Aktivität in sozialen Hirnarealen
Gedächtnis spiele:
Intranasale Dosen von Oxytocin erhöhten die Aktivität in Gehirnbereichen, die an der emotionalen Verarbeitung bei autistischen erwachsenen Männern während einer Computerspielaufgabe beteiligt sind, wie eine neue unveröffentlichte Studie zeigt. 32 Teilnehmer mit einem Intelligenzquotienten über 70 spielten ein virtuelles Ballspiel, bei dem sie Feedback von anderen Spielern und einem Computerprogramm erhielten. Über fünf Sitzungen erhöhten die Forscher langsam die Oxytocin-Dosis. Gehirnscans zeigten, dass höhere Dosen mit einer größeren Aktivität in der Amygdala, der ventralen anterioren Insel und dem Nucleus accumbens verbunden waren, wenn die Teilnehmer nur menschliches Feedback erhielten. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Oxytocin trotz seiner gemischten Ergebnisse in klinischen Studien die emotionale Verarbeitung bei autistischen Menschen verbessern könnte, sagen die Forscher.
Dosisabhängige Wirkungen von Oxytocin auf die Gehirnfunktion während eines interaktiven sozialen Spiels bei Autismus-Spektrum-Störung
Plastizität und Proteinsynthese:
Mehrere Tiermodelle von Autismus, darunter Mäuse mit einer Mutation im SHANK3-Gen, zeigen Störungen in einer Form der synaptischen Plastizität, die als homöostatische Skalierung bezeichnet wird und es den Neuronen ermöglicht, trotz Verschiebungen ihrer Gesamterregbarkeit eine konstante Feuerrate aufrechtzuerhalten. Eine neue unveröffentlichte Studie zeigt, dass SHANK3-Mäuse im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen auch eine verringerte Proteinsynthese aufweisen. Die Forscher beobachteten Veränderungen im mTOR-Signalweg, der die Proteinsynthese reguliert und die homöostatische Skalierung bei Autismus vermitteln kann. Die Ergebnisse legen nahe, dass Defizite im mTOR-Netzwerk für die veränderte synaptische Plastizität verantwortlich sind, die in einigen Tiermodellen von Autismus beobachtet wird.
Das mTOR-Protein-Interaktionsnetzwerk reagiert auf homöostatische Skalierung und ist bei SHANK3-Knockout-Mäusen gestört
GABA-Aktivität ändern:
Einige Menschen mit Autismus oder ähnlichen Erkrankungen zeigen atypische Spiegel von Gamma-Aminobuttersäure (GABA), einem hemmenden Neurotransmitter, oder von GABA-Rezeptoren – Veränderungen, die zu einem Ungleichgewicht der Gehirnsignale beitragen. Um solche GABA-bedingten Ungleichgewichte zu korrigieren, verwendeten Forscher des Schweizer Pharmaunternehmens Roche experimentelle Medikamente, um eine Art von GABA-Rezeptor, genannt GABA-A, in mehreren Mausmodellen für Autismus oder verwandte Erkrankungen zu aktivieren oder zu hemmen. Ein Molekül, das die Aktivität des Rezeptors blockiert, normalisierte das soziale Verhalten und die Flexibilität beim räumlichen Lernen in einem Mausmodell des dup15q-Syndroms; es verringerte auch ungewöhnlich starke Gehirnwellen, die Beta-Oszillationen genannt werden, die ein Kennzeichen des Syndroms sind. Im Gegensatz dazu normalisierte ein Medikament, das die GABA-A-Aktivität erhöht, repetitive Verhaltensweisen in zwei verschiedenen Mausmodellen: einem asozialen Inzuchtstamm namens BTBR und Mäusen, denen CNTNAP2 fehlt, ein Gen, das mit Autismus in Verbindung steht.
Therapeutisches Potenzial von GABAA-alpha5-Untereinheit-enthaltenden Rezeptoren bei neurologischen Entwicklungsstörungen
Neuronaler Zellmarker:
Zellmodelle von Autismus sind nützlich, um zu verstehen, wie die Krankheit entsteht, und um individualisierte Therapien zu entwickeln. Die Forscher führten eine RNA-Sequenzierung an 168.032 neuralen Vorläuferzellen durch, die von drei autistischen und drei nicht-autistischen Kindern stammten, und enthüllten 14 Cluster von Zelltypen basierend auf Genexpressionsmustern. Unter den Zellen, die von autistischen Kindern stammten, wurde ein nicht kodierender RNA-Schnipsel namens miR-128, der die Genexpression reguliert, herunterreguliert und könnte ein potenzielles therapeutisches Ziel sein, sagen die Forscher.
Charakterisierung menschlicher iPSC-abgeleiteter neuraler Vorläuferzellen bei idiopathischem Autismus
Warnende Mausgeschichten:
Zwei am SfN präsentierte unveröffentlichte Ergebnisse erinnern stark daran, wie subtile Faktoren die Ergebnisse in Mausstudien verzerren können: Bei Mäusen mit zwei mutierten Kopien des Autismus-verbundenen Gens CAMK2A ist die Einstreu, auf der sie aufgezogen werden – grober Maiskolben oder weiches Papier – beeinflusst laut einer Studie ihre Berührungsempfindlichkeit und Texturpräferenz im Erwachsenenalter. Und die Hintergrundlinie beeinflusst die physischen Eigenschaften und Autismus-bezogenen Phänotypen bei Mäusen, denen eine Kopie des mit Autismus verbundenen Gens CHD8 fehlt, so die andere. Diese Variabilität könnte helfen zu erklären, warum Menschen mit CHD8-Mutationen Merkmale so unterschiedlich ausdrücken können.
Einfluss von Einstreumaterial auf taktile Verhaltensphänotypen eines CAMK2A E183V mutierten Mausmodells von ASD
Modellierung der phänotypischen Heterogenität bei Autismus-Spektrum-Störungen durch Nutzung eines Mausmodells der globalen genetischen Vielfalt, dem Collaborative Cross Genetic Reference Panel, mit CHD8-Haploinsuffizienz
Aufregung der Aussteller:
Eine Gruppe von Ausstellern, die sich angemeldet haben, um ihre Geschäfte beim abgesagten persönlichen Teil der Konferenz zu bewerben, fordert SfN auf, ihre Standgebühren zu erstatten, und verweist auf schlechten Verkehr und technische Probleme mit “virtuellen Ständen”. Als das Meeting in eine rein virtuelle Veranstaltung umgewandelt wurde, bot SfN den Ausstellern die Möglichkeit, einen virtuellen Stand gegen eine 50-prozentige Rückerstattung ihrer ursprünglichen Ausstellungsflächengebühr, die für kommerzielle Aussteller zwischen 5.430 USD und 6.510 USD lag, zu präsentieren oder die Gebühr für Werbung zu verwenden Platz. Es gab keine Möglichkeit, sich für eine vollständige Rückerstattung zurückzuziehen, wie dies für Konferenzteilnehmer der Fall war. Frustrierte Aussteller haben einen offenen Brief veröffentlicht, in dem die SfN aufgefordert wird, den Ausstellern 100 Prozent ihrer Gebühren zu erstatten.
Neuroscience 2021 Vollständige Rückerstattung für Aussteller
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